Ensimmäiset ihmiset saapuivat Muhoksen seudulle jo kivikaudella. Yksi Pohjois-Pohjanmaan huomattavimmista kivikautisista asuinpaikoista on tavattu Pyhänsivun kylästä Pyhäkosken pohjoisrannalta. Sieltä on löydetty n. 60 esinettä, kuten kirveitä, talttoja, nuolenkärkiä ja saviastioiden palasia. Esineet on ajoitettu tyypillisen kampakeramiikan aikaan. Lisäksi on Pyhänsivulta löydetty muutama pronssikautinen esine, kuten kirveen valumuotti ja pronssikautinen suksi.[8]

Keskiajalla seudulle alkoi saapua erämiehiä Oulujokea pitkin. Varsinaisesti alue asutettiin 1400-luvulla. Asukkaita tuli sekä Pohjanlahden rannikolta, että sisämaasta Savosta. Muhos kuului vielä 1500-luvulla Ruotsin ja Venäjän väliseen rajaseutuun, jonka hallinnasta taisteltiin.[8]